包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理：

1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇

產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。

2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證

產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，為提供在嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

      密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。

      密封性檢查方法需進行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗證。重點關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

      方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。

用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定。

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